智能手機(jī)是信息技術(shù)的一大重要技術(shù)之一，我們現(xiàn)在已經(jīng)進(jìn)入了智能手機(jī)時代。智能手機(jī)已滲透了社會的每個領(lǐng)域，為人們的生活帶來了極大的便利，足不出戶就可以知曉世界發(fā)生的一切。這就給大家分析一篇關(guān)于手機(jī)的文章。

麻省理工學(xué)院的研究人員使用機(jī)器學(xué)習(xí)算法，確定了一種功能強(qiáng)大的新型抗生素化合物。在實驗室測試中，該藥物殺死了許多世界上最成問題的致病細(xì)菌，包括一些對所有已知抗生素具有抗藥性的菌株。它還清除了兩種不同小鼠模型中的感染。

該計算機(jī)模型可以在短短幾天內(nèi)篩查一億多種化學(xué)化合物，其設(shè)計目的是通過與現(xiàn)有藥物不同的機(jī)制，挑選出可以殺死細(xì)菌的潛在抗生素。

麻省理工學(xué)院的研究人員使用一種機(jī)器學(xué)習(xí)算法來識別一種叫做halicin的藥物，該藥物可以殺死許多細(xì)菌。Halicin(上排)阻止了大腸桿菌中抗生素耐藥性的發(fā)展，而環(huán)丙沙星(下排)則沒有。圖片來源：麻省理工學(xué)院的柯林斯實驗室

“我們希望開發(fā)一個平臺，使我們能夠利用人工智能的力量來開創(chuàng)抗生素藥物發(fā)現(xiàn)的新時代，”麻省理工學(xué)院醫(yī)學(xué)工程與科學(xué)研究所泰米爾醫(yī)學(xué)工程學(xué)教授詹姆斯·柯林斯(James Collins)說(IMES)和生物工程系。“我們的方法揭示了這種令人驚奇的分子，可以說它是已發(fā)現(xiàn)的更強(qiáng)大的抗生素之一。”

在他們的新研究中，研究人員還確定了其他幾種有希望的抗生素候選者，他們計劃進(jìn)一步進(jìn)行測試。他們認(rèn)為，該模型還可以基于已了解的使藥物能夠殺死細(xì)菌的化學(xué)結(jié)構(gòu)的知識，用于設(shè)計新藥物。

“機(jī)器學(xué)習(xí)模型可以在計算機(jī)上探索大型化學(xué)空間，而這些空間對于傳統(tǒng)的實驗方法而言可能是非常昂貴的，”麻省理工學(xué)院計算機(jī)科學(xué)與人工智能實驗室(CSAIL)的三角洲電子電氣工程與計算機(jī)科學(xué)教授Regina Barzilay說。

這項研究的資深作者是麻省理工學(xué)院的Abdul Latif Jameel衛(wèi)生健康機(jī)器診所的教務(wù)主任Barzilay和Collins，該研究今天發(fā)表在 Cell上。該論文的第一作者是麻省理工學(xué)院以及麻省理工學(xué)院和哈佛大學(xué)博德學(xué)院的博士后喬納森·斯托克斯(Jonathan Stokes)。

新的管道

在過去的幾十年中，很少開發(fā)出新的抗生素，大多數(shù)新批準(zhǔn)的抗生素是現(xiàn)有藥物的稍有不同的變體。當(dāng)前用于篩選新抗生素的方法通常成本高得驚人，需要大量的時間投入，并且通常僅限于狹窄的化學(xué)多樣性范圍。

柯林斯說：“我們正面臨著越來越多的關(guān)于抗生素耐藥性的危機(jī)，這種情況的產(chǎn)生是由于越來越多的病原體對現(xiàn)有抗生素產(chǎn)生了耐藥性，以及生物技術(shù)和制藥行業(yè)對新型抗生素的貧血管道。”

為了找到完全新穎的化合物，他與Barzilay，Tommi Jaakkola教授以及他們的學(xué)生Kevin Yang，Kyle Swanson和Wengong Jin合作，他們以前已經(jīng)開發(fā)了機(jī)器學(xué)習(xí)計算機(jī)模型，可以訓(xùn)練這些模型來分析分子的結(jié)構(gòu)。可以使它們具有特定的特性，例如殺死細(xì)菌的能力。

使用預(yù)測性計算機(jī)模型進(jìn)行“ insilico”篩查的想法并不新鮮，但是直到現(xiàn)在，這些模型還不足以精確地轉(zhuǎn)化藥物發(fā)現(xiàn)。以前，分子被表示為反映某些化學(xué)基團(tuán)存在與否的載體。但是，新的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)可以自動學(xué)習(xí)這些表示，將分子映射到連續(xù)的向量中，這些向量隨后可用于預(yù)測其特性。

在這種情況下，研究人員設(shè)計了他們的模型，以尋找能夠使分子有效殺死大腸桿菌的化學(xué)特征 。為此，他們在大約2500個分子上訓(xùn)練了該模型，其中包括大約1700種FDA批準(zhǔn)的藥物以及800種具有不同結(jié)構(gòu)和廣泛生物活性的天然產(chǎn)物。

對模型進(jìn)行訓(xùn)練后，研究人員在Broad Institute的Drug Repurposed Hub(約6,000種化合物的庫)中對其進(jìn)行了測試。該模型選出了一種分子，該分子被認(rèn)為具有很強(qiáng)的抗菌活性，并且化學(xué)結(jié)構(gòu)不同于任何現(xiàn)有的抗生素。使用不同的機(jī)器學(xué)習(xí)模型，研究人員還表明該分子可能對人體細(xì)胞具有低毒性。

在“ 2001年：太空漫游”的虛構(gòu)人工智能系統(tǒng)之后，研究人員決定將該分子稱為鹵霉素。此前，該分子已被視為可能的糖尿病藥物。研究人員針對從患者身上分離并在實驗室培養(yǎng)皿中生長的數(shù)十種細(xì)菌菌株進(jìn)行了測試，發(fā)現(xiàn)它能夠殺死許多對治療有抵抗力的細(xì)菌，包括 艱難梭菌， 鮑曼不動桿菌和 結(jié)核分枝桿菌。該藥物對他們測試的每個物種都有作用，除了 銅綠假單胞菌(一種難以治療的肺病原體)外。

為了測試鹽蛋白在活體動物中的功效，研究人員將其用于治療感染鮑曼不動桿菌的小鼠， 鮑曼不動桿菌是一種細(xì)菌，已經(jīng)感染了駐扎在伊拉克和阿富汗的許多士兵。 他們使用的鮑曼不動桿菌菌株 對所有已知的抗生素都有抗藥性，但是使用含鹽蛋白的藥膏可以在24小時內(nèi)完全清除感染。

初步研究表明，Halicin通過破壞細(xì)菌在細(xì)胞膜上維持電化學(xué)梯度的能力來殺死細(xì)菌。除其他功能外，此梯度對于產(chǎn)生ATP(細(xì)胞用來存儲能量的分子)是必不可少的，因此，如果該梯度被破壞，細(xì)胞將死亡。研究人員說，這種殺死機(jī)制可能會使細(xì)菌難以產(chǎn)生抗藥性。

“當(dāng)您處理可能與膜成分相關(guān)的分子時，細(xì)胞不一定必須獲得單個突變或幾個突變來改變外膜的化學(xué)性質(zhì)。這樣的突變往往要進(jìn)化起來要復(fù)雜得多。”斯托克斯說。

在這項研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)， 在30天的治療期內(nèi)， 大腸桿菌未對halicin產(chǎn)生任何抗藥性。相反，細(xì)菌在一到三天內(nèi)開始對抗生素環(huán)丙沙星產(chǎn)生抗藥性，并且在30天后，細(xì)菌對環(huán)丙沙星的抗藥性是實驗開始時的約200倍。

研究人員計劃與制藥公司或非營利組織合作，進(jìn)一步研究halicin，以期開發(fā)出可在人類中使用的halicin。

優(yōu)化分子

在鑒定了halicin之后，研究人員還使用他們的模型篩選了從ZINC15數(shù)據(jù)庫中選擇的超過1億個分子，該數(shù)據(jù)庫在線收集了約15億種化合物。該篩選僅用了三天時間，就鑒定出了23種與現(xiàn)有抗生素在結(jié)構(gòu)上不同并且預(yù)計對人細(xì)胞無毒的候選物。

在針對五種細(xì)菌的實驗室測試中，研究人員發(fā)現(xiàn)其中八種分子具有抗菌活性，其中兩種具有強(qiáng)大的功能。研究人員現(xiàn)在計劃進(jìn)一步測試這些分子，并篩選更多的ZINC15數(shù)據(jù)庫。

研究人員還計劃使用他們的模型來設(shè)計新的抗生素并優(yōu)化現(xiàn)有的分子。例如，他們可以訓(xùn)練模型以添加使特定抗生素僅針對某些細(xì)菌的功能，從而防止其殺死患者消化道中的有益細(xì)菌。

“這項開創(chuàng)性的工作標(biāo)志著抗生素發(fā)現(xiàn)乃至更普遍的藥物發(fā)現(xiàn)發(fā)生了范式轉(zhuǎn)變，” Technion(以色列理工學(xué)院)生物學(xué)和計算機(jī)科學(xué)教授羅伊·基肖尼(Roy Kishony)說，他沒有參與這項研究。“除了硅膠篩查，這種方法還將允許在抗生素開發(fā)的各個階段使用深度學(xué)習(xí)，從發(fā)現(xiàn)到通過藥物修飾和藥物化學(xué)改善功效和毒性。”