生物醫(yī)學研究中最杰出的最新進展之一是開發(fā)了具有高度靶向性的基因編輯方法，例如CRISPR，它可以非常精確地添加，去除或改變細胞內(nèi)的基因。該方法已經(jīng)過測試或用于治療鐮狀細胞性貧血和多發(fā)性骨髓瘤和脂肪肉瘤等癌癥，今天，其創(chuàng)建者Emmanuelle Charpentier和Jennifer Doudna獲得了諾貝爾化學獎。

盡管基因編輯在發(fā)現(xiàn)和改變基因方面非常精確，但是仍然沒有辦法將治療靶向體內(nèi)的特定位置。到目前為止，已測試的治療方法包括從體內(nèi)去除血液干細胞或免疫系統(tǒng)T細胞以對其進行修飾，然后將其重新注入患者體內(nèi)以重新填充血流或重建免疫反應，這是一項昂貴且耗時的過程。

塔夫茨大學的研究人員在夏潘蒂耶(Charpentier)和杜德納(Doudna)的成就的基礎上，首次設計出一種方法，可以直接有效地將基因編輯包跨血腦屏障傳遞到大腦的特定區(qū)域，免疫系統(tǒng)細胞或特定組織，小鼠模型中的器官。這些應用可以為神經(jīng)疾病，癌癥，感染性疾病和自身免疫性疾病的治療開辟一條全新的戰(zhàn)略路線。

由副教授徐巧冰領導的塔夫茨生物醫(yī)學工程師團隊試圖找到一種包裝基因編輯“試劑盒”的方法，以便可以將其注射到體內(nèi)的目標細胞上，而不是在實驗室中進行工作。

他們使用了脂質(zhì)納米顆粒(LNP)-脂質(zhì)分子的微小“氣泡”，可以包裹編輯酶并將其攜帶到特定的細胞，組織或器官。脂質(zhì)是具有長碳尾的分子，該碳長尾有助于賦予它們“油性”的稠度，而親水性的頭部則被水環(huán)境所吸引。

在頭和尾之間通常還存在基于氮，硫或氧的連接。脂質(zhì)將其自身排列在氣泡納米顆粒周圍，其頭朝向外部，尾巴朝向內(nèi)向中心。

Xu的團隊能夠修飾這些LNP的表面，使它們最終可以“粘”在某些細胞類型上，并與它們的膜融合，然后將基因編輯酶釋放到細胞中以完成其工作。

制作目標LNP需要一些化學工藝。

通過創(chuàng)建不同的頭，尾和接頭的混合物，研究人員可以首先在實驗室中篩選出各種候選物，以形成針對特定細胞的LNP。然后可以在小鼠模型中測試最佳候選者，并進一步進行化學修飾以優(yōu)化基因編輯酶的靶向性和向小鼠中相同細胞的遞送。

“我們創(chuàng)造了一種圍繞量身定制的包裝方法，以適應包括基因編輯在內(nèi)的各種潛在治療方法。” Xu說。“這些方法借鑒了制藥業(yè)用于設計藥物本身的組合化學，但我們正在將這種方法應用于設計運輸工具的組成部分。”

通過巧妙的化學建模，Xu和他的團隊在某些脂質(zhì)的頭部使用了一種神經(jīng)遞質(zhì)，以幫助顆粒穿過血腦屏障，否則該屏障將無法滲透到LNP大小的分子組件。

安全有效地將藥物穿過屏障并進入大腦的能力一直是醫(yī)學領域的長期挑戰(zhàn)。首先，徐的實驗室將組成CRISPR試劑盒的信使RNA和酶的整個復合物運送到了活體動物的大腦目標區(qū)域。

對脂質(zhì)接頭和尾巴的一些輕微修飾有助于產(chǎn)生LNP，這些LNP可以將小分子抗真菌藥兩性霉素B(用于治療腦膜炎)和與該基因結(jié)合并關閉產(chǎn)生與阿爾茨海默氏癥相關的tau蛋白的基因的DNA片段傳遞到大腦。疾病。

最近，Xu和他的團隊創(chuàng)建了LNP，以將基因編輯包遞送到小鼠的T細胞中。T細胞可以幫助產(chǎn)生抗體，在病毒可以復制和傳播之前破壞受感染的細胞，并調(diào)節(jié)和抑制免疫系統(tǒng)的其他細胞。

他們創(chuàng)建的LNP與脾臟或肝臟中的T細胞(通常位于它們之間)融合在一起，以提供基因編輯內(nèi)容，然后可以改變T細胞的分子組成和行為。這不僅是像疫苗一樣訓練免疫系統(tǒng)，而且實際上是對其進行改造以更好地抵抗疾病的過程的第一步。

與迄今為止使用病毒修飾基因組的方法相比，Xu編輯T細胞基因組的方法更具針對性，效率更高，并且可能更安全。