馬薩諸塞州阿默斯特大學(xué)的資深作者埃里克·斯特里特(Eric Strieter)在一份新的研究結(jié)果中稱“令人驚訝”，他和他的化學(xué)實(shí)驗(yàn)室小組報(bào)告說(shuō)，他們發(fā)現(xiàn)了一種稱為UCH37的酶如何調(diào)節(jié)細(xì)胞廢物管理系統(tǒng)。

Strieter說(shuō)：“我們花了八年的時(shí)間才弄清楚這一點(diǎn)，我為這項(xiàng)工作感到自豪。我們不得不開(kāi)發(fā)許多新的方法和工具來(lái)了解這種酶的作用。”

正如他所解釋的，一種叫做蛋白酶體的非常大的蛋白酶負(fù)責(zé)降解細(xì)胞中的絕大多數(shù)蛋白質(zhì)。它可能由多達(dá)40種蛋白質(zhì)組成。他補(bǔ)充說(shuō)，二十多年來(lái)，人們已經(jīng)知道UCH37是與蛋白酶體締合的調(diào)節(jié)酶之一，“但沒(méi)人知道它在做什么。”

他補(bǔ)充說(shuō)，事實(shí)證明，整個(gè)過(guò)程的癥結(jié)在于對(duì)稱為泛素的小蛋白質(zhì)進(jìn)行復(fù)雜的修飾的可能性。“除修飾其他蛋白質(zhì)外，遍在蛋白還修飾自身，從而形成了廣泛的鏈。其中一些鏈可以具有廣泛的分支。我們發(fā)現(xiàn)UCH37從鏈上去除了分支點(diǎn)，從而使降解得以進(jìn)行。”

他本周在《分子細(xì)胞》(Molecular Cell)上寫(xiě)作，第一作者和博士學(xué)位。領(lǐng)導(dǎo)并進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)的候選人基蘭迪普·多爾(Kirandeep Deol)與合著者肖恩·克勞(Sean Crowe)，杜家樂(lè)(Jaille Du)，希瑟·比斯比(Heather Bisbee)和羅伯特·古內(nèi)特(Robert Guenette)討論了他們?nèi)绾位卮疬@個(gè)問(wèn)題。這項(xiàng)工作得到了美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院國(guó)家普通醫(yī)學(xué)科學(xué)研究所的支持。

Strieter說(shuō)，這種進(jìn)步最終可能會(huì)導(dǎo)致一種新的癌癥治療方法，因?yàn)榘┘?xì)胞需要蛋白酶體才能生長(zhǎng)和增殖。他指出：“許多癌細(xì)胞本質(zhì)上都沉迷于蛋白酶體功能。” “它的細(xì)胞產(chǎn)生蛋白質(zhì)的速度如此之快，以至于會(huì)犯錯(cuò)誤，如果不清除錯(cuò)誤，細(xì)胞將無(wú)法發(fā)揮作用。由于UCH37有助于清除蛋白質(zhì)，因此它可能是添加到蛋白酶體抑制劑中的有用治療靶標(biāo)已經(jīng)在診所取得成功。”

為了開(kāi)始長(zhǎng)達(dá)數(shù)年的過(guò)程，Strieter說(shuō)：“我們必須想出一種方法來(lái)產(chǎn)生各種各樣的泛素鏈，這些泛素鏈代表細(xì)胞中的潛在多樣性。使用新的泛素鏈文庫(kù)，我們可以訊問(wèn)UCH37在受控環(huán)境中的活性。該系列實(shí)驗(yàn)為我們提供了第一個(gè)線索，表明該酶在做獨(dú)特的事情。”

他們開(kāi)發(fā)的另一種新方法是使用質(zhì)譜法表征復(fù)雜混合物中泛素鏈的結(jié)構(gòu)。“這使我們看到在底物庫(kù)中發(fā)現(xiàn)的活性也存在于更加異質(zhì)的混合物中，” Strieter說(shuō)。最后，化學(xué)家使用CRISPR基因編輯工具從細(xì)胞中去除UCH37，以測(cè)量UCH37對(duì)蛋白酶體介導(dǎo)的體外和細(xì)胞降解的影響。

這一技術(shù)又帶來(lái)了一個(gè)驚喜。斯特里特說(shuō)：“事實(shí)證明，UCH37并未像預(yù)期的那樣發(fā)揮作用并反對(duì)降解過(guò)程，而是從泛素鏈上去除了分支點(diǎn)，以幫助降解蛋白質(zhì)。” 他補(bǔ)充說(shuō)：“您可能會(huì)認(rèn)為，通過(guò)消除降解信號(hào)，降解會(huì)受到損害，但這種方法并不能正常工作。”

在未來(lái)的實(shí)驗(yàn)中，Strieter及其同事希望進(jìn)一步探索降解過(guò)程，并更詳細(xì)地了解UCH37如何調(diào)控細(xì)胞功能。