制藥公司正在使用人工智能來簡(jiǎn)化發(fā)現(xiàn)新藥的過程。機(jī)器學(xué)習(xí)模型可以提出具有特定特性的新分子，這些分子可以對(duì)抗某些疾病，在幾分鐘內(nèi)完成人類可能需要幾個(gè)月才能手動(dòng)完成的工作。

但是有一個(gè)主要障礙阻礙了這些系統(tǒng)的發(fā)展：這些模型通常會(huì)提出在實(shí)驗(yàn)室中難以或不可能生產(chǎn)的新分子結(jié)構(gòu)。如果化學(xué)家實(shí)際上不能制造這種分子，則無法測(cè)試其抗病特性。

麻省理工學(xué)院研究人員的一種新方法限制了機(jī)器學(xué)習(xí)模型，因此它只建議可以合成的分子結(jié)構(gòu)。該方法保證分子由可以購買的材料組成，并且這些材料之間發(fā)生的化學(xué)反應(yīng)遵循化學(xué)定律。

與其他方法相比，他們的模型提出的分子結(jié)構(gòu)在流行的評(píng)估中得分很高，有時(shí)甚至更好，但保證可合成。他們的系統(tǒng)還需要不到一秒鐘的時(shí)間來提出合成途徑，而其他單獨(dú)提出分子然后評(píng)估其可合成性的方法可能需要幾分鐘。在包含數(shù)十億潛在分子的搜索空間中，這些時(shí)間節(jié)省加起來。

“這個(gè)過程重新制定了我們?nèi)绾我筮@些模型生成新的分子結(jié)構(gòu)。其中許多模型考慮的是逐個(gè)原子或逐個(gè)鍵地構(gòu)建新的分子結(jié)構(gòu)。相反，我們正在逐個(gè)構(gòu)建新的分子構(gòu)建塊，并通過反應(yīng)構(gòu)建新的分子，”康納·科利(ConnorColey)說，他是麻省理工學(xué)院化學(xué)工程、電氣工程和計(jì)算機(jī)科學(xué)系的HenriSlezynger職業(yè)發(fā)展助理教授，也是該論文的高級(jí)作者。

加入Coley的還有第一作者、研究生高文豪和博士后RocíoMercado。這項(xiàng)研究將于本周在國際學(xué)習(xí)代表大會(huì)上發(fā)表。

建筑模塊

為了創(chuàng)建分子結(jié)構(gòu)，該模型模擬了合成分子的過程，以確保它可以被生產(chǎn)出來。

該模型給出了一組可行的構(gòu)建塊，它們是可以購買的化學(xué)品，以及可以使用的有效化學(xué)反應(yīng)列表。這些化學(xué)反應(yīng)模板由專家手工制作。通過只允許某些化學(xué)物質(zhì)或特定反應(yīng)來控制這些輸入，研究人員可以限制新分子的搜索空間有多大。

該模型使用這些輸入來構(gòu)建一棵樹，方法是選擇構(gòu)建塊并通過化學(xué)反應(yīng)將它們連接起來，一次一個(gè)，構(gòu)建最終的分子。在每個(gè)步驟中，隨著添加額外的化學(xué)物質(zhì)和反應(yīng)，分子會(huì)變得更加復(fù)雜。

它輸出最終的分子結(jié)構(gòu)以及合成它的化學(xué)和反應(yīng)樹。

“我們不是直接設(shè)計(jì)產(chǎn)品分子本身，而是設(shè)計(jì)一個(gè)動(dòng)作序列來獲得該分子。這使我們能夠保證結(jié)構(gòu)的質(zhì)量，”高說。

為了訓(xùn)練他們的模型，研究人員輸入了完整的分子結(jié)構(gòu)和一組構(gòu)建塊和化學(xué)反應(yīng)，模型學(xué)習(xí)創(chuàng)建合成分子的樹。在查看了數(shù)十萬個(gè)示例后，該模型學(xué)會(huì)了自己提出這些合成路徑。

分子優(yōu)化

訓(xùn)練后的模型可用于優(yōu)化。研究人員定義了他們希望在最終分子中實(shí)現(xiàn)的某些特性，給定某些構(gòu)建塊和化學(xué)反應(yīng)模板，并且該模型提出了可合成的分子結(jié)構(gòu)。

“令人驚訝的是，您可以使用如此小的模板集實(shí)際復(fù)制大部分分子。您不需要那么多構(gòu)建塊來生成大量可用的化學(xué)空間供模型搜索，”Mercado說。

他們通過評(píng)估模型重建可合成分子的能力來測(cè)試該模型。它能夠復(fù)制51%的這些分子，并且只需不到一秒鐘的時(shí)間就可以復(fù)制每個(gè)分子。

他們的技術(shù)比其他一些方法更快，因?yàn)槟Ｐ蜎]有搜索樹中每個(gè)步驟的所有選項(xiàng)。高解釋說，它有一套明確的化學(xué)物質(zhì)和反應(yīng)可供使用。

當(dāng)他們使用他們的模型提出具有特定性質(zhì)的分子時(shí)，他們的方法提出了更高質(zhì)量的分子結(jié)構(gòu)，這些分子結(jié)構(gòu)比其他方法具有更強(qiáng)的結(jié)合親和力。這意味著這些分子將能夠更好地附著在蛋白質(zhì)上并阻止某種活動(dòng)，例如阻止病毒復(fù)制。

例如，當(dāng)提出一種可以與SARS-Cov-2對(duì)接的分子時(shí)，他們的模型提出了幾種分子結(jié)構(gòu)，這些分子結(jié)構(gòu)可能比現(xiàn)有的抑制劑更能與病毒蛋白結(jié)合。然而，正如作者承認(rèn)的那樣，這些只是計(jì)算預(yù)測(cè)。

“有很多疾病需要解決，”高說。“我希望我們的方法可以加速這一過程，這樣我們就不必每次都針對(duì)疾病目標(biāo)篩選數(shù)十億個(gè)分子。相反，我們可以指定我們想要的特性，它可以加速尋找候選藥物的過程。"

他們的模型還可以改善現(xiàn)有的藥物發(fā)現(xiàn)管道。Mercado說，如果一家公司已經(jīng)確定了一種具有所需特性但無法生產(chǎn)的特定分子，他們可以使用該模型來提出與其非常相似的可合成分子。

現(xiàn)在他們已經(jīng)驗(yàn)證了他們的方法，該團(tuán)隊(duì)計(jì)劃繼續(xù)改進(jìn)化學(xué)反應(yīng)模板，以進(jìn)一步提高模型的性能。借助額外的模板，他們可以對(duì)某些疾病目標(biāo)進(jìn)行更多測(cè)試，并最終將模型應(yīng)用于藥物發(fā)現(xiàn)過程。

“理想情況下，我們需要能夠自動(dòng)設(shè)計(jì)分子并同時(shí)快速為我們提供合成樹的算法，”微軟劍橋研究院(英國)領(lǐng)導(dǎo)一個(gè)致力于藥物發(fā)現(xiàn)機(jī)器學(xué)習(xí)的團(tuán)隊(duì)的MarwinSegler說。參與了這項(xiàng)工作。“Coley教授和團(tuán)隊(duì)的這種優(yōu)雅方法是解決這個(gè)問題的重要一步。雖然早期有通過合成樹生成進(jìn)行分子設(shè)計(jì)的概念驗(yàn)證工作，但這個(gè)團(tuán)隊(duì)確實(shí)做到了。這是第一次，他們?cè)谟幸饬x的規(guī)模上展示了出色的性能，因此它可以對(duì)計(jì)算機(jī)輔助分子發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生實(shí)際影響。

這項(xiàng)工作也非常令人興奮，因?yàn)樗罱K可以為計(jì)算機(jī)輔助合成規(guī)劃提供新的范式。這可能會(huì)對(duì)該領(lǐng)域的未來研究產(chǎn)生巨大的啟發(fā)。”