整個(gè)已知宇宙都充滿了無數(shù)的分子。但是這些分子中有多少具有潛在的類似藥物的特征，可用于開發(fā)挽救生命的藥物治療?百萬?數(shù)十億?萬億?答案是：novemdecillion，或1060。這個(gè)龐大的數(shù)字延長了等快速傳播疾病的藥物開發(fā)過程，因?yàn)樗h(yuǎn)遠(yuǎn)超出了現(xiàn)有藥物設(shè)計(jì)模型可以計(jì)算的范圍。換個(gè)角度來看，銀河系大約有10億顆或108顆恒星。

在將在國際機(jī)器學(xué)習(xí)會(huì)議(ICML)上發(fā)表的一篇論文中，麻省理工學(xué)院的研究人員開發(fā)了一種名為EquiBind的幾何深度學(xué)習(xí)模型，它比現(xiàn)有最快的計(jì)算分子對(duì)接模型QuickVina2-W快1200倍，成功地將藥物樣分子與蛋白質(zhì)結(jié)合。EquiBind基于其前身EquiDock，該技術(shù)專門使用已故的Octavian-EugenGanea、麻省理工學(xué)院計(jì)算機(jī)科學(xué)與人工智能實(shí)驗(yàn)室和AbdulLatifJameelClinicforMachineLearninginHealth(JameelClinic)開發(fā)的技術(shù)結(jié)合兩種蛋白質(zhì)博士后，他也是EquiBind論文的合著者。

在藥物開發(fā)開始之前，藥物研究人員必須找到有希望的藥物樣分子，這些分子可以在稱為藥物發(fā)現(xiàn)的過程中正確結(jié)合或“對(duì)接”某些蛋白質(zhì)靶標(biāo)。在成功與蛋白質(zhì)對(duì)接后，結(jié)合藥物(也稱為配體)可以阻止蛋白質(zhì)發(fā)揮作用。如果這種情況發(fā)生在細(xì)菌的一種必需蛋白質(zhì)上，它可以細(xì)菌，從而保護(hù)人體。

然而，藥物發(fā)現(xiàn)的過程在財(cái)務(wù)和計(jì)算上都可能是昂貴的，數(shù)十億美元投入到這個(gè)過程中，并且在食品和藥物管理局最終批準(zhǔn)之前進(jìn)行了十多年的開發(fā)和測(cè)試。更重要的是，90%的藥物在人體試驗(yàn)后由于沒有效果或副作用過多而失敗。制藥公司收回這些失敗成本的方法之一是提高成功藥物的價(jià)格。

當(dāng)前尋找有前景的候選藥物分子的計(jì)算過程是這樣的：大多數(shù)最先進(jìn)的計(jì)算模型依賴于大量候選樣本以及評(píng)分、排名和微調(diào)等方法，以獲得最佳的“擬合”。配體和蛋白質(zhì)。

HannesStärk是麻省理工學(xué)院電氣工程和計(jì)算機(jī)科學(xué)系的一年級(jí)研究生，也是該論文的主要作者，他將典型的配體與蛋白質(zhì)結(jié)合方法比作“試圖將鑰匙插入有很多鎖孔的鎖中”。”在選擇最佳模型之前，典型模型會(huì)花費(fèi)大量時(shí)間對(duì)每個(gè)“擬合”進(jìn)行評(píng)分。相比之下，EquiBind只需一步即可直接預(yù)測(cè)精確的關(guān)鍵位置，而無需事先了解蛋白質(zhì)的目標(biāo)口袋，這被稱為“盲對(duì)接”。

案例研究顯示蛋白質(zhì)酪氨酸激酶6HD6(綠色)和兩種用于肺癌、白血病和胃腸道腫瘤的抑制劑藥物(紅色和藍(lán)色)。GLIDE是使用的計(jì)算模型之一，它不如EquiBind準(zhǔn)確。圖片來源：HannesStärk等人

與大多數(shù)需要多次嘗試才能找到配體在蛋白質(zhì)中的有利位置的模型不同，EquiBind已經(jīng)具有內(nèi)置的幾何推理功能，可幫助模型學(xué)習(xí)分子的基本物理特性并成功泛化以在遇到新的、看不見的數(shù)據(jù)時(shí)做出更好的預(yù)測(cè).

這些發(fā)現(xiàn)的發(fā)布很快引起了行業(yè)專業(yè)人士的關(guān)注，其中包括RelayTherapeutics的首席數(shù)據(jù)官PatWalters。沃爾特斯建議該團(tuán)隊(duì)在已經(jīng)存在的用于肺癌、白血病和胃腸道腫瘤的藥物和蛋白質(zhì)上嘗試他們的模型。盡管大多數(shù)傳統(tǒng)的對(duì)接方法未能成功地結(jié)合對(duì)這些蛋白質(zhì)起作用的配體，但EquiBind成功了。

“EquiBind為對(duì)接問題提供了一種獨(dú)特的解決方案，它結(jié)合了姿勢(shì)預(yù)測(cè)和結(jié)合位點(diǎn)識(shí)別，”Walters說。“這種方法利用了來自數(shù)千個(gè)公開可用的晶體結(jié)構(gòu)的信息，有可能以新的方式影響該領(lǐng)域。”

“我們很驚訝，雖然所有其他方法都完全錯(cuò)誤或只有一個(gè)正確，但EquiBind能夠?qū)⑵浞湃胝_的口袋中，因此我們很高興看到這一結(jié)果，”Stärk說。

雖然EquiBind收到了來自行業(yè)專業(yè)人士的大量反饋，這些反饋幫助團(tuán)隊(duì)考慮了計(jì)算模型的實(shí)際用途，但Stärk希望在7月即將舉行的ICML上找到不同的觀點(diǎn)。

“我最期待的反饋是關(guān)于如何進(jìn)一步改進(jìn)模型的建議，”他說。“我想與這些研究人員討論……告訴他們我認(rèn)為下一步可以做什么，并鼓勵(lì)他們繼續(xù)前進(jìn)，將模型用于他們自己的論文和他們自己的方法……我們已經(jīng)有很多研究人員已經(jīng)伸出援手，并詢問我們是否認(rèn)為該模型對(duì)他們的問題有用。”

這部作品是為了紀(jì)念Octavian-EugenGanea，他為幾何機(jī)器學(xué)習(xí)研究做出了重要貢獻(xiàn)，并慷慨地指導(dǎo)了許多學(xué)生——一位有著謙遜靈魂的杰出學(xué)者。