對(duì)于在不久的將來(lái)接受心臟移植手術(shù)的患者，古老的格言“好東西裝在小包裝中”可能成為人們賴以生存的語(yǔ)言。在最近的一項(xiàng)研究中，約翰霍普金斯醫(yī)學(xué)院和美國(guó)國(guó)家癌癥研究所(NCI)的研究人員在小鼠中證明，通過(guò)將其包裝在一個(gè)微小的三維空間中，可以輕松地將一種有前途的抗排斥藥直接遞送到移植心臟周?chē)膮^(qū)域蛋白凝膠繭稱為水凝膠。最重要的是，研究人員說(shuō)，這種藥物的釋放會(huì)隨著時(shí)間的流逝而擴(kuò)展，使其具有高度可調(diào)節(jié)性，并且不再需要日常用藥來(lái)控制排異反應(yīng)。

研究結(jié)果發(fā)表在2020年8月18日的《小》雜志上。

防止移植心臟排斥通常是Catch-22的情況。如果給器官接受者大量的免疫抑制藥物，可能會(huì)有嚴(yán)重的副作用，包括腎臟損害，高血壓，血糖失衡甚至淋巴瘤。降低劑量對(duì)于整體健康可能更安全，但會(huì)增加無(wú)法正確控制排斥反應(yīng)并失去移植心臟的風(fēng)險(xiǎn)。

研究人員說(shuō)：“需要的是一種藥物遞送方法，該方法只能在需要時(shí)使用抗排斥藥物;保護(hù)藥物免于過(guò)早降解;并在需要的時(shí)間內(nèi)保持高濃度，以重新訓(xùn)練免疫系統(tǒng)。”作者喬治·雷蒙迪(Giorgio Raimondi)，理學(xué)碩士，博士學(xué)位，約翰·霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院整形外科和重建外科助理教授。

Raimondi解釋說(shuō)：“兩項(xiàng)較早的研究使用水凝膠方法成功地將常規(guī)的免疫抑制藥物傳遞到其他部位，這促使我們嘗試將其用于移植的心臟。” “此外，由NCI弗雷德里克國(guó)家癌癥研究實(shí)驗(yàn)室的研究小組在Joel Schneider博士(研究的合著者)的帶領(lǐng)下進(jìn)行了研究，結(jié)果表明水凝膠藥物包裝可以通過(guò)注射器給藥。”

這些研究人員想提供給移植心臟的藥物是托法替尼，它是一種抑制細(xì)胞進(jìn)程的抑制劑，通過(guò)這種機(jī)制，細(xì)胞可以提醒其接受與炎癥誘導(dǎo)蛋白(稱為細(xì)胞因子)結(jié)合的能力。在對(duì)機(jī)體內(nèi)外來(lái)入侵者的正常免疫反應(yīng)中，細(xì)胞因子在警告特定的白細(xì)胞(T淋巴細(xì)胞)攻擊和清除威脅細(xì)菌或病毒方面起著至關(guān)重要的作用。但是，存在心臟移植的細(xì)胞因子可以指導(dǎo)免疫系統(tǒng)破壞移植物。

為了查看是否可以使用水凝膠快遞劑來(lái)遞送托法替尼，研究人員首先將小鼠心臟移植到了受體小鼠的脖子上，以創(chuàng)建人類(lèi)移植的動(dòng)物模型。接下來(lái)，他們將tofacitinib與小蛋白質(zhì)片段溶液混合，在24小時(shí)的孵育過(guò)程中將自身組裝在藥物周?chē)?，Raimondi將其比作“使自己的晶體”試劑盒在兒童中流行。

研究主要作者，弗雷德里克博士后NCI前研究員Poulami Majumder博士說(shuō)：“我們發(fā)現(xiàn)將tofacitinib制成晶體可以最好地控制藥物從水凝膠中擴(kuò)散的方式。” “所得的'微晶托法替尼水凝膠'或MTH非常穩(wěn)定，將被包封的藥物保存在原始狀態(tài)，只需使用注射器就可以在移植部位注射。”

研究人員與另一種免疫抑制劑藥物CTLA4-Ig串聯(lián)測(cè)試了小鼠模型中的MTH遞送系統(tǒng)，該藥物單獨(dú)注射。這是首次嘗試這種特定的聯(lián)合療法。

為了確定MTH的遞送位置是否重要，研究人員在移植部位和小鼠尾巴附近，局部注射了包裝好的藥物。如預(yù)期的那樣，只有局部注射的小鼠組顯示出移植物存活時(shí)間的顯著增加。

Raimondi說(shuō)：“在局部注射組中，移植心臟的平均存活期約為125天，而在遠(yuǎn)離移植的地方注射了MTH的小鼠則只有35天。” “我們還測(cè)試了前一組的血漿，僅發(fā)現(xiàn)了最小的托法替尼痕跡，這意味著甲狀旁腺激素的遞送使藥物保持靠近移植部位，并使它與CTLA4-Ig協(xié)同作用，從而提供了對(duì)器官的增強(qiáng)和持久保護(hù)。 ”

Raimondi說(shuō)，如果不使用tofactinib / CTLA4治療，移植的小鼠心臟會(huì)在10天內(nèi)停止跳動(dòng)。

Raimondi表示，將MTH用作藥物遞送系統(tǒng)的優(yōu)勢(shì)之一在于，水凝膠在5至20天的時(shí)間內(nèi)緩慢釋放其含量，并且由于其具有生物相容性，非炎癥性和可生物降解性，因此不會(huì)引起其他并發(fā)癥。他和他的同事認(rèn)為，使用晶體工程技術(shù)進(jìn)一步改善水凝膠膠囊的性能，可以更好地控制釋放速率，這是在嘗試進(jìn)行人體試驗(yàn)之前必須達(dá)到的一個(gè)關(guān)鍵目標(biāo)，或者可以使膠囊“可調(diào)”以進(jìn)行釋放僅在移植的心臟受到免疫系統(tǒng)攻擊時(shí)才用藥。

研究人員還認(rèn)為，通過(guò)額外的研究和測(cè)試，MTH遞送系統(tǒng)可用于對(duì)抗心臟以外的移植器官排斥反應(yīng)以及自身免疫性疾病的治療。