成功開發(fā)了一種基于納米藥物的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)化學(xué)免疫療法(CIT)策略，該策略在腦腫瘤中預(yù)后最差。體內(nèi)實(shí)驗表明，包裹表柔比星的納米膠束(Epi / m)與免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICI)的聯(lián)合使用消除了PTEN陰性GBM，后者對單獨(dú)的ICI高度耐藥。由于Epi / m加ICI組合的協(xié)同作用，腫瘤浸潤性T細(xì)胞(TIL)和其他抗腫瘤免疫細(xì)胞的數(shù)量顯著增加，可以有效殺死癌細(xì)胞。

另一方面，干擾免疫應(yīng)答的腫瘤內(nèi)骨髓源性免疫抑制細(xì)胞(MDSC)明顯減少。CIT還為腫瘤提供了強(qiáng)大的免疫記憶作用，從而有效排斥了腦中新植入的PTEN陰性GBM細(xì)胞。游離的表柔比星可能會損害器官，尤其是造血器官，但我們的納米醫(yī)學(xué)策略顯著降低了這些副作用，從而改善了免疫反應(yīng)。Epi / m已經(jīng)進(jìn)入其他癌癥類型的臨床試驗，這種CIT策略有望在將來轉(zhuǎn)化為臨床評估。這些結(jié)果已于8月6日由美國化學(xué)學(xué)會發(fā)表在ACS Nano上。

納米醫(yī)學(xué)創(chuàng)新中心(主任：Kazunori Kataoka教授，所在地：川崎市，縮寫：iCONM)宣布，與研究生院生物工程學(xué)系合作開展的一項研究表明，小鼠中存在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)的新治療選擇東京大學(xué)工程學(xué)院。GBM是一種腦腫瘤，進(jìn)展迅速，預(yù)后差(5年生存率：10.1%)。盡管臨床研究中正在評估幾種化合物，但尚無治療選擇可顯著提高生存期。特別地，具有PTEN基因(一種癌癥抑制基因)異常的患者對當(dāng)前可用的療法具有高度抗性并且具有很高的醫(yī)療需求。

通常，免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICI)被認(rèn)為對GBM無效，因為GBM具有低T細(xì)胞浸潤的免疫抑制作用。在本文提出的方法中，iCONM的納米藥物輸送技術(shù)允許表柔比星選擇性地在腫瘤組織中積累腫瘤，從而導(dǎo)致免疫原性細(xì)胞死亡(ICD)到達(dá)腫瘤組織，從而在局部引起ICD與ICI協(xié)同作用。結(jié)果，這種基于納米藥物的化學(xué)免疫療法(CIT)在腦中移植了GBM的小鼠(以下稱為小鼠GBM模型)中是有效的，并且成功地顯著延長了小鼠的存活。加載表柔比星的納米膠束治療小鼠的組合顯示出高的細(xì)胞毒性T細(xì)胞(TIL)浸潤和減少了骨髓來源的免疫抑制細(xì)胞(MDSC)。最終觀察到免疫檢查點(diǎn)功能受到抑制。

PTEN基因的突變在GBM中經(jīng)常發(fā)生，導(dǎo)致產(chǎn)生免疫抑制途徑，從而增強(qiáng)了對ICI的抵抗力。因此，盡管ICI在PTEN基因正常的小鼠GBM模型中根除了40%的腫瘤，但在PTEN基因被敲除的模型中，ICI無法延長小鼠的存活期。在細(xì)胞水平上，發(fā)現(xiàn)缺乏PTEN的細(xì)胞(CT2A-luc)表達(dá)的PDL1比正常細(xì)胞多5倍，這可能與ICI的治療耐藥性有關(guān)。由于表柔比星已顯示出抑制腫瘤(例如乳腺癌)中PDL1表達(dá)的能力，因此，如果可以將足夠量的表柔比星傳遞到GBM病變中，則有可能降低GBM的PDL1水平。因此，使用含有表柔比星(Epi / m)的納米膠束結(jié)合ICI的CIT可以增強(qiáng)針對GBM的抗腫瘤功效。

在具有正常PTEN表達(dá)(GB261-luc)的GBM模型中，Epi / m(按Epi計為5 mg / kg)加上抗PD1抗體(5 mg / kg)導(dǎo)致所有小鼠存活超過70天，大大延長了生存時間。在此模型中，用PBS處理的小鼠在30天內(nèi)死亡，僅用抗PD1抗體(5 mg / kg)處理的小鼠允許40%的小鼠存活至少70天，而Epi / m(5 mg / kg的小鼠) Epi基準(zhǔn))導(dǎo)致80%的小鼠存活超過70天。相反，在缺乏PTEN的模型(CT2A-luc)中，Epi / m(按Epi計為5 mg / kg)加上抗PD1抗體(5 mg / kg)僅導(dǎo)致30%的小鼠存活超過70 3天，其他對照組均沒有明確的生存效果。當(dāng)劑量增加到15 mg / kg Epi / m(以Epi為基礎(chǔ))并與抗PD1抗體(5 mg / kg)聯(lián)合使用時，小鼠存活。